Polycytémia vera

O ochorení a jeho genetickej podstate vieme stále viac. Výskum prispieva aj ku presnejšiemu definovaniu ochorenia a jeho postupu a k zlepšovaniu liečby.

Úvod: o ochorení

Ide o ochorenie zo skupiny myeloproliferatívnych neoplázií (MPN), klonálnych ochorení krvotvorby. Podstatou ich vzniku je porucha kmeňovej bunky krvotvorby, ktorá sa prejaví napríklad autonómnym rastom červených krviniek bez závislosti od erytropoetínu (EPO). Do tejto skupiny chronických ochorení patrí chronická myeloidná leukémia (CML) a skupina tzv. bcr/abl negatívnych MPN – kam zaraďujeme aj diagnózu polycytémia vera (PV).

Anna Vallová - lekárka: Čo je podstatou polycytémie a aké sú základné možnosti liečby?

Polycytémia vera je pod číslom 729 zaradená v zozname tzv. zriedkavých ochorení. Tieto diagnózy sú však v realite menej zriedkavé ako sa zdá – ak by sa spojili všetci pacienti trpiaci zriedkavými ochoreniami, vytvorili by tretí najľudnatejší štát na svete. Na Slovensku je asi 300 000 ľudí trpiacich niektorou z diagnóz zo zoznamu zriedkavých ochorení. Ročne je asi u 3 zo 100-tisíc ľudí diagnostikované niektoré z MPN ochorení, PV sa ročne diagnostikuje 0,4-2,8 nových prípadov na 100 000 obyvateľov.

Ako prebieha ochorenie

Medián prežívania pacientov je takmer 14 rokov a v porovnaní s podobnou zdravou populáciou je znížený. Ide totiž o progredujúce ochorenie, v priebehu ktorého sa vyvíja zreteľne laboratórny aj klinický obraz.

V úvodných fázach ochorenia trápia pacienta prevažne problémy z vysokého počtu krviniek – polyglobúlie, leukocytózy a trombocytózy, poruchy zrážania krvi. Prejavujú sa trombózami, ale aj krvácaním.

Choroba prechádza jednotlivými fázami a postupne sa parametre krvného obrazu menia. Pacient, ktorý v úvode pravidelne podstupoval flebotómie (odoberanie krvi a náhrada odobratého objemu fyziologickým roztokom) je časom odkázaný na substitúciu transfúznymi prípravkami od darcov a podávanie rastových faktorov hematopoézy.

V terminálnom štádiu pozorujeme najzávažnejšie komplikácie – transformáciu do post-PV myelofibrózy alebo do akútnej myeloblastovej leukémie. Obe dramaticky skracujú prežívanie pacientov. Ku skrátenému prežívaniu prispieva aj vyšší výskyt nových primárnych malignít. Najčastejšie ide o kožné nádory, nádory obličiek a non-Hodgkinové lymfómy (1).

Nezriedka sa ochorenie odhalí ako náhodný nález pri rutinných odberoch krvi. Často prejde obdobie rokov aj desaťročí kedy je už choroba prítomná, avšak ešte bez symptómov. Pacienti majú pri vyšetrení neraz zväčšenú pečeň a slezinu, čo je prejav tvorby krvi mimo kostnej drene.

Charakteristická je pre pacientov slabosť, pocit plnosti v bruchu zo zväčšenej sleziny, chudnutie, nočné potenie, trombo-hemoragické príhody (trombózy ciev, cievne mozgové príhody, infarkt myokardu, embólie a pod.). Veľmi typický je tzv. aquagénny pruritus – svrbenie kože po osprchovaní sa, ktoré neutícha ani po lokálnych ani celkových antihistaminikách.

Mimoriadne ťažko tolerovaná a pacientov sužujúca je erytromelalgia. Názov je odvodený z erythros (červený), melos (končatiny) a algos (bolesti). Ide o prítomnosť arteriolárnych mikrotrombov, ku ktorej pristupuje endoteliálna zápalová reakcia a intimálna proliferácia. Prejavuje sa ako veľké bolesti v končatinách – najčastejšie v koncoch prstov. Oblasti sú horúce, červené a úporne bolestivé. Tieto stavy nereagujú na analgetiká/antireumatiká, pomerne dobre zaberajú na aspirín.

Stanovenie diagnózy a určenie rizika

Diagnózu stanovuje hematológ na základe klinického vyšetrenia, posúdenia parametrov krvného obrazu, špeciálnych parametrov biochémie a na základe biopsie kostnej drene. Potvrdenie diagnózy sa deje naplnením WHO diagnostických kritérií z roku 2008 pre MPN, ktoré v sebe zahŕňajú viaceré moderné laboratórne vyšetrovacie metodiky.

Dvomi hlavnými podmienkami diagnózy (tzv. major kritériá) sú zvýšená hladina hemoglobínu a potvrdenie klonálneho markera, v tomto prípade JAK2 mutácie (V617F alebo exon 12) genetickou analýzou.

K minor kritériám patrí nízka hladina erytropoetínu, ktorá vylúči sekundárne zvýšenie podielu erytrocytov (napr. z hypoxie, z nadprodukcie tumormi a pod.). Moderná diagnostická metóda dostupná v centrách pre liečbu hematologických malignít je stanovenie tvorby endogénnych erytroidných kolónii in vitro. Ide o kultiváciu krvotvorných buniek z kostnej drene i z cirkulujúcej krvi.

V kultivačnom médiu bez prítomnosti rastového faktora erytropoetínu nemôžu rásť u zdravého jedinca erytroidné kolónie krvných buniek. U pacientov s pravou polycytémiou je tento rast prítomný aj bez prítomnosti erytropoetínu.

Histológia kostnej drene je významným faktorom a tretím z minor kritérií. Nakoľko sa bcr/abl negatívne MPN môžu vo svojom klinickom aj laboratórnom obraze v jednotlivých štádiách prekrývať a navzájom imitovať, erudovaný patológ posúdením biopsie kostnej drene dokáže diagnostické rozpaky klinikov neraz rozptýliť.

Objavuje sa termín tlejúca alebo maskovaná PV. Ide o pacientov, ktorí napĺňajú všetky WHO diagnostické kritériá vrátane charakteristického obrazu pri biopsii kostnej drene pri absencii toho hlavného, ktorým je zvýšená hladina hemoglobínu. Sú to prevažne muži, u ktorých dominuje trombocytóza a je pre nich charakteristické vyššie riziko leukemickej transformácie.

Po stanovení diagnózy sa rozhoduje o vhodnosti zahájenia liečby a o výbere liečebného postupu. Najoptimálnejšie je vydiferencovať skupinu tých chorých, ktorí budú progredovať najrýchlejšie alebo majú najvyššie riziko komplikácií či najkratšiu očakávanú dobu prežívania.

Stratifikácia rizika u PV sa dnes zameriava na odhalenie pravdepodobnosti výskytu trombotických komplikácií a nezohľadňuje faktory vedúce k vyššiemu riziku prechodu do myelofibrózy a akútnej leukémie. Dôvodom je fakt, že riziko rozvoja leukemickej transformácie v priebehu prvých 10 rokov života s diagnózou PV je do 3%, prechodu do MF do 10 %, avšak viac ako 20 % je pravdepodobnosť vzniku trombohemoragickej komplikácie rôznej závažnosti (2).

V snahe o čo najoptimálnejšie vydiferencovanie tej skupiny chorých, ktorí budú progredovať najrýchlejšie alebo majú najvyššie riziko komplikácii, či najkratšiu dobu prežívania, sa štatisticky skúmajú stále nové a nové súvislosti. Je viacero známych faktorov, ktorých prítomnosť prispieva k horšej prognóze – medzi mini je aj prítomnosť leukocytózy alebo vyššia alelická nálož JAK2 (3).

V časopise Leukemia Research nedávno informovali o skupine pacientov, ktorí majú prítomné genetické abnormality zahrňujúce chromozóm 12. Ide asi o 2% všetkých Ph negatívnych MPN. Abnormality chromozómu 12 sa signifikantne častejšie vyskytujú u chorých s MF a Post PV MF – a sú preto určitým prediktorom tohto vývoja ochorenia a horšej prognózy (4).

Anna Vallová - lekárka: Ako sa zmenila diagnostika a liečba PV za posledné roky?

Liečba polycytémie vera

K liečbe sa dnes stále pristupuje s dvomi hlavnými cieľmi:
1. zabrániť trombohemoragickej komplikácii, ktorá pacienta ohrozuje a
2. udržať hematokrit pod 0.45

S postupom medicínskeho výskumu, s rozširovaním poznatkov z patogenézy ochorenia, ako aj so zavádzaním nových liekov sa dostávajú do popredia pozornosti odbornej verejnosti ciele smerujúce k zachovaniu či zlepšeniu kvality pacientovho života, úľave až eliminácii symptómov sprevádzajúcich ochorenie, minimalizácii rizika leukemickej transformácie, oddialenie rozvoja myelofibrózy, prípadne pri jej vzniku možnosť zvrátenia tohto procesu.

Liečebné prístupy sú štandardizované pre jednotlivé rizikové skupiny pacientov na základe medzinárodných doporučení pracovnej skupiny (IWG MPN risk adapted therapy recommendations) avšak s veľkým dôrazom na čo najindividuálnejší postup.

Aspirín je liekom prvej voľby u všetkých rizikových skupín. Podávaním nízkych dávok 50-100 mg/deň možno eliminovať alebo redukovať vazomotorické mikrovaskulárne obtiaže ako sú poruchy zraku, hučanie v ušiach, vertigo, erytromelalgia, parestézie a ďalšie.

Opatrnosť pri jeho podávaní je vhodná u chorých s extrémnou trombocytózou (viac ako 1000×10/9/L), ktorým hrozí rozvoj získaného vonWillebrandovho syndrómu a klinicky – pri vysokých hodnotách trombocytov paradoxne krvácanie. U týchto chorých sa preto odporúča skríning ristocetín kofaktorovej aktivity a až potom rozhodnutie o liečbe aspirínom. Pri intolerancii alebo kontraindikácii aspirínu je alternatívou podávanie klopidogrelu 75mg/deň.

Rovnako je dnes potvrdený efekt udržiavania hodnoty hematokritu do 0.45 u pacientov všetkých rizikových skupín. Metódou voľby sú všade dostupné a rokmi overené flebotómie – odstránenie cca 400 ml krvi a jeho náhrada fyziologickým roztokom. Dnes efektívnejší spôsob realizovaný na Slovensku v dvoch centrách je erytrocytaferéza na krvinkovom separátore. Jeho výhodou je selektívne odstránenie väčšieho množstva erytrocytov – pri zachovaní ostatných zložiek pacientovej krvi.

Pacienti s vyšším rizikom by okrem uvedených postupov mali podstúpiť aj liečbu cytoredukčnú. S týmto cieľom boli aplikované, v štúdiách aj v praxi viaceré látky, ktoré potvrdzovali svoju cytoredukčnú aktivitu. V jednotlivých štúdiách sa ukázalo aj určité s rokmi liečby stúpajúce navýšenie rizika transformácie do akútnej leukémie, myelofibrózy, či zvýšenie výskytu ďalších malignít – najčastejšie lymfómov a nádorov kože.

Hydroxyurea je doporučená všetkým vysokorizikovým PV chorým s cieľom redukcie rizika trombotizácie. Začína sa obvykle dávkou 2×500 mg denne s následnou titráciou podľa parametrov krvného obrazu. Jej efekt je promptný a je to liečba vcelku dobre titrovateľná. Určité obmedzenie predstavujú pacienti s vredmi predkolenia, pacienti s niektorými cytopéniami. Opatrne sa táto liečba volí u veľmi mladých chorých, u ktorých sa očakáva liečba trvajúca desaťročia. Odborné práce z nedávnej minulosti dávali dlhodobé podávanie hydroxyurey do súvisu s vyšším výskytom transformácii do akútnej leukémie. Neskôr boli tieto fakty prehodnocované a skôr vysvetľované štatisticky nie vhodným spracovaním nie úplne optimálne volených sledovaných skupín chorých.

Interferón alfa preukázal svoju efektivitu v kontrolovaní erytrocytózy a trombocytózy u väčšiny chorých pri dávke obvykle 3×3 MU týždenne. Rovnako potvrdil svoj potenciál v redukcii masívnej splenomegálie a úľave od pruritu. Je liekom voľby u veľmi mladých chorých ako aj u gravidných pacientiek. Tak ako jeho efekt sú známe i jeho nežiaduce účinky, ktoré sú rôzneho stupňa závažnosti. Sú však prítomné u väčšiny chorých a sú dôvodom ku prerušeniu liečby u cca 20 % pacientov. Štúdie s pegylovaným interferónom, ktorého podanie je komfortnejšie a sprevádzané menším výskytom vedľajších účinkov, potvrdzujú potenciál navodenia hematologickej remisie u asi 80 % s poklesom alelickej nálože JAK2V617F a s dosiahnutím aj kompletnej molekulovej remisie u 5-10 % chorých (5, 6).

Cielená liečba ochorenia

Podobný vývoj v liečbe, k akému došlo po odhalení molekulárnej patogenézy u CML – teda ohromujúci nástup tyrozín-kinázových inhibítorov, sa očakával aj v liečbe bcr/abl negatívnych MPN po odhaleniach v ich genomickej mape v roku 2005.

Prítomnosť JAK2, CALR alebo MPL mutácie nachádzame u viac než 90 % MPN ochorení. V patogenéze týchto chorôb je preukázaná účasť a nadmerná aktivácia JAK-STAT signálnej kaskády.

Z uvedeného vyplýva logické očakávanie od JAK1/2 inhibítorov na liečbu PV – chronického, dnes stále inkurabilného neoplastického ochorenia kostnej drene. V súčasnosti máme k dispozícii jediný legislatívne schválený JAK1/2 inhibítor na používanie u MPN či primárnej alebo post ET, post PV alebo MF a je zatiaľ jediným JAK 1/2 inhibítorom schváleným v USA aj v Európe pre PV pacientov rezistentných alebo netolerujúcich hydroxyureu.

Štúdia RESPONSE potvrdila jeho miesto u pacientov s pokročilým PV ochorením. Má potenciál eliminovať konštitučné symptómy, splenomegáliu, schopnosť zlepšiť kvalitu života i jeho dĺžku, dokonca u časti pacientov dokáže redukovať rozsah fibrózy v kostnej dreni – zatiaľ však bez preukázanej schopnosti ochorenie ako také aj definitívne eliminovať (9).

Pozornosť sa sústreďuje i na ďalšie nové lieky z tejto skupiny, i keď niektoré boli už napriek sľubnému efektu pre nežiaduce vedľajšie účinky pozastavené. V štádiu klinických skúšaní sú ďalšie dva lieky.

V liečbe v štádiu post PV fibrózy sa uplatnia viaceré ďalšie preparáty používané u primárnej MF, imunomodulátory so schopnosťou redukcie splenomegálie a korekcie anémie pri minimálnej myelosupresii. Ako perspektívny sa javí inhibítor, ktorý in vitro blokuje proliferáciu JAK2 mutovaných buniek a tiež účinne likviduje systémové príznaky a svrbenie. Je inhibítorom aktivovanej PI3K/Akt/mTOR signálnej kaskády, ktorá bola tiež pozorovaná v JAK2 mutovaných bunkách (7).

Ako môže vyzerať liečba v blízkej budúcnosti

Histón-deacetylázové inhibítory vykazujú potenciál spomaliť JAK signálnu cestu. Miesto tu majú tiež hypometylačné látky, ale aj telomerázový inhibítor.

Je pozoruhodné byť v posledných rokoch svedkom postupného odkrývania genetickej podstaty MPN a tiež toho, ako výskum prispieva ku presnejšiemu definovaniu ochorenia a jeho patogenézy a ako sa na týchto poznatkoch buduje liečebný prístup.

JAK1/2 inhibítory zatiaľ preukazujú významný efekt s minimálnou toxicitou a výbornou toleranciou, zatiaľ bez definitívnej eradikácie malígneho klonu.

Predpokladá sa preto, že najbližšia budúcnosť by v liečbe mala patriť kombináciam liekov proti JAK kinázam s preparátmi, ktorých cieľom je ešte iný faktor v priebehu JAK/STAT signálnej cesty a patogenézy ochorenia. 

Anna Vallová - lekárka: Čaká sa v liečbe PV na zásadný prelom?

Zdroje:

1. Khanal N., Upadhayay S.G., Shostrom V.K., Pathak R., Bhatt V.R. Risk of Second Primary Malignancies and Survival of Adult Patients with Polycythemia Vera: A United States population-based retrospective study. Leuk Lymphoma. 2015 Jul 10:1-15.
2. Ayalew Tefferi. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 88:508–516, 2013.
3. Passamonti F., Rumi E., Pietra D., et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: The impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia 2010;24:1574–1579.
4. Benton C.B., Tanaka M., Wilson C., Pierce S., Zhou L., Cortes J., Kantarjian H., Verstovsek S. Increased likelihood of post-polycythemia vera myelofibrosis in Ph-negative MPN patients with chromosome 12 abnormalities. Leuk Res. 2015 Apr;39(4):419-23.
5. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Mansouri T., et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009;27:5418–5424.
6. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008;112:3065–3072.
7. Guglielmelli P., Barosi G., Rambaldi A., Marchioli R., Masciulli A., Tozzi L., Biamonte F., Bartalucci N., Gattoni E., Lupo M.L., Finazzi G., Pancrazzi A., Antonioli E., Susini M.C., Pieri L., Malevolti E., Usala E., Occhini U., Grossi A., Caglio S., Paratore S., Bosi A., Barbui T., Vannucchi. A.M. Safety and efficacy of everolimus, a mTOR inhibitor, as single agent in a phase 1/2 study in patients with myelofibrosis. Blood. 2011 Aug 25;118(8):2069-76.
8. Alfonso Quintás-Cardama, Hagop Kantarjian, Jorge Cortes & Srdan Verstovsek. Janus kinase inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasias and beyond. Nature Reviews Drug Discovery 10, 127-140 (February 2011)
9. Alessandro M. Vannucchi, M.D., Jean Jacques Kiladjian, M.D., PhD, Martin Griesshammer, M.D., Tamas Masszi, M.D., PhD, Simon Durrant, M.D., Francesco Passamonti, M.D., Claire N. Harrison, D.M., Fabrizio Pane, M.D., Pierre Zachee, M.D., PhD, Ruben Mesa, M.D., Shui He, PhD, Mark M. Jones, M.D., William Garrett, M.B.A., Jingjin Li, PhD, Ulrich Pirron, PhD, Dany Habr, M.D., and Srdan Verstovsek, M.D., PhD: Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. N Engl J Med 2015;372:426-35.