Diabetes

Počet diabetických pacientov rýchlo rastie. Pomôcť im môže pokrok pri vývoji inzulínu a nových typov liekov, nové objavy a lepšie poznanie toho, ako ochorenie prebieha.

Čo je diabetes

Diabetes mellitus je chronické ochorenie, ktoré zatiaľ nie je vyliečiteľné. Diabetes je chorobou látkovej premeny, pri ktorej sa najčastejšie nedostatočne premieňajú cukry v organizme. Zvýšenie cukru v krvi je následkom poruchy vylučovania inzulínu, ktorý je na reguláciu hladiny cukru v krvi podstatný. Inzulín sa produkuje v B-bunkách Langerhansových ostrovčekov v pankrease. 

Z pankreasu sa inzulín vylučuje do krvi, kde sa naviaže na inzulínové receptory na povrchu rôznych buniek – cez naviazaný inzulín sa do buniek dostáva glukóza. Pri diabete sa cukor z krvi nemôže dostať do buniek, hromadí sa v krvi a poškodzuje tkanivá. 

Diabates delíme na dva základné typy:

Diabetes 1. typu (DM-1) je spôsobený autoimúnnou reakciou a postihuje asi 10 % cukrovkárov. Organizmus vytvára protilátky a útočí na vlastné B-bunky, ktoré produkujú inzulín. Čo túto reakciu vyvoláva, nie je dnes ešte úplne známe. 
Prvý typ diabetu sa vyskytuje asi u desatiny všetkých diabetikov. Častejšie sa prejaví v detstve a u dospievajúcich, môže sa však rozvinúť v ktoromkoľvek veku. Ak má tento typ diabetu jeden rodič alebo súrodenec, riziko pre dieťa predstavuje asi 3 – 6 %. Ak DM-1 majú obaja rodičia, riziko je 25 – 30 %. 

Pacienti s týmto typom diabetu potrebujú inzulín každý deň, aby mohli kontrolovať hladinu glukózy vo svojej krvi. Bez inzulínu človek s DM-1 zomrie. K typickým príznakom cukrovky 1. typu patrí zvýšený smäd, časté močenie, nevysvetliteľné chudnutie.

Diabetes 2. typu (DM-2) predstavuje viac ako 90 % všetkých prípadov cukrovky. Najčastejšie sa prejavuje u dospelých po 40. roku života, začínajú ale pribúdať aj prípady detí s DM-2. Pri tomto type diabetu dokážu B-bunky produkovať inzulín, ale deje sa to buď v nedostatočnom množstve, alebo telo nedokáže zareagovať na jeho pôsobenie. To vedie k hromadeniu cukru v krvi a ďalším zdravotným následkom. Veľká časť ľudí s DM-2 sa o svojom ochorení dozvie až vtedy, keď je už telo poškodené dlhým pôsobením nahromadeného cukru. 

Hoci dôvody vzniku DM-2 nie sú stále úplne objasnené, medzi dôležité rizikové faktory patria:

pokročilý vek

zlé stravovanie

nedostatok fyzickej aktivity

obezita (nadváhu alebo obezitu má 60 – 90 % pacientov)

výskyt diabetu v rodine

vysoká hladina cukru počas tehotenstva

Na rozdiel od DM-1, pacienti s druhým typom diabetu spravidla nepotrebujú na prežitie každodennú dávku inzulínu. U pacientov s DM-2, ktorí chorobu a liečbu podcenia či zanedbajú, sa môže objaviť niekoľko vážnych zdravotných komplikácií. Dlhodobo vysoká hladina glukózy v krvi môže viesť k srdcovocievnym ochoreniam, poškodeniu ciev, očí, obličiek a nervov. 

 

Diabetes je civilizačné ochorenie a počet ľudí s diabetom druhého typu celosvetovo rýchlo rastie. V priebehu jednej generácie sa výskyt diabetu vo svete zdvojnásobil, výnimkou nie je ani Slovensko – v roku 1970 bol výskyt diabetu v Československu 3,5 %, v roku 2008 na Slovensku už 7 %. Asi 20 % ľudí na Slovensku je v riziku, že na diabetes v priebehu života ochorie. Počet nových prípadov diabetes mellitus diagnostikovaných v roku 2012 predstavoval 25 160 osôb (465 prípadov na 100 000 obyvateľov) – veľkosťou toto číslo predstavuje takmer všetkých obyvateľov Topoľčian. Celkovo bolo k 31.12. 2012 sledovaných 342 124 diabetikov – viac ako populácia Košíc a Prešova dohromady. 

Celosvetový nárast výskytu diabetu súvisí s ekonomickým rozvojom, starnutím populácie, postupujúcou urbanizáciou, zmenami v stravovacích návykoch a ďalšími zmenami v životnom štýle. Najnovší IDF Diabetes Atlas uvádza, že asi 382 miliónov ľudí na celom svete (8,3 % dospelej populácie) trpí diabetom. Ak by sa situácia v najbližších rokoch významne nezlepšila, do roku 2035 by to mohlo byť až 592 miliónov – jeden z desiatich dospelých ľudí. Najväčší rast nových prípadov sa očakáva v regiónoch s rozvíjajúcimi sa ekonomikami. 

Náklady spojené s diabetom zahŕňajú aj väčšie využívanie zdravotníckych služieb, stratu produktivity a invaliditu. Tie sú veľkou záťažou pre jednotlivca, rodinu aj spoločnosť. Nediagnostikovaní pacienti nielen, že nemôžu profitovať zo skorej liečby, ale náklady s ich neskorším liečením značne rastú. Podľa jedného odhadu z USA nediagnostikovaní pacienti s diabetom zvyšovali do roka výdavky na zdravotníctvo o 18 miliárd dolárov. 

Ročné náklady na liečbu ochorenia na Slovensku dosahujú asi 30 miliónov eur. Vysoké náklady predstavuje inzulínová terapia, ktorá z tejto sumy spotrebuje vyše 20  miliónov eur. V priemere je liečba diabetikov nad 50 rokov 2,5-násobne nákladnejšia oproti pacientom bez DM. Diabetes mellitus ekonomicky zaťažuje až 15 % rozpočtu na zdravotníctvo v Slovenskej
republike.

Príbeh inzulínu

Inzulín je životne dôležitý pre všetkých diabetikov prvého typu a využíva sa aj pri liečbe časti diabetikov druhého typu. Jeho objavenie v prvej polovici dvadsiateho storočia znamenalo faktický začiatok systematickej a účinnej farmakologickej liečby diabetu. 

V druhej polovici devätnásteho storočia už vedci vedeli, že pankreas obsahuje zhluky buniek (Langerhansove ostrovčeky), ktoré vylučujú niečo, čo môže hrať úlohu pri trávení. Vďaka pokusu a náhode v roku 1889 prišli tiež na to, že odstránenie pankreasu spôsobilo (pokusnému psovi) diabetes, teda zvýšenie hladiny cukru v krvi. Liečba diabetu, resp. jeho príznakov (ktoré boli známe a popísané už stovky rokov), v tom čase znamenala využívanie extraktu z pankreasu. Výsledky ale boli spravidla vždy rovnaké: u pacientov sa prejavili vredy na mieste vpichu a toxické reakcie spojené s horúčkou a niekedy aj hypoglykémiou (nízka hladina glukózy v krvi). 

Hrubý extrakt z pankreasu totiž obsahoval okrem inzulínu aj tráviace enzýmy, ktoré tieto problémy spôsobovali. Riešením, na ktorom od roku 1920 pracoval kanaďan Frederick Banting so svojim tímom, sa zdalo byť využitie iba tej časti pankreasu, ktorá produkovala inzulín – Langerhansových ostrovčekov. Veľký test ich výskumu prišiel 11. januára 1922, kedy dostal štrnásťročný chlapec v torontskej nemocnici prvú injekciu inzulínu (ešte pod názvom Isletín). Táto skúška sa ukázala byť sklamaním, keďže prípravok stále nebol dostatočne čistý a vyvolal alergickú reakciu. O dva týždne biochemik James Collip pripravil novú dávku, ktorá nevyvolala žiadne nežiaduce reakcie a dokázala znížiť hladinu cukru v krvi. Collip si síce najskôr nevedel spomenúť, ako presne sa k prípravku dopracoval, o niekoľko týždňov sa už ale mohla rozbehnúť výroba vo väčšom. Za extrakciu inzulínu dostali výskumníci v roku 1923 Nobelovu cenu. 

Výskum a vývoj inzulínu sa v nasledujúcich rokoch rozbehol najmä v Dánsku, ktoré profitovalo z veľkých prasačích fariem na svojom území. Zvieratá boli totiž jediným dostupným zdrojom inzulínu pre diabetikov až do rozvoja genetiky. V roku 1958 získal inzulín druhú Nobelovu cenu, keď Frederick Sanger rozkľúčoval štruktúru jeho aminokyselín. Prvý geneticky skonštruovaný syntetický “ľudský” inzulín bol vyprodukovaný s použitím baktérie E. coli a rekombinácie DNA v roku 1978. Výskumníci vyrobili umelé gény pre oba proteínové reťazce, ktoré tvoria molekulu inzulínu. Šlo o jedno z prvých využití biotechnológií vo výrobe farmaceutík a od roku 1982 sa začal prvýkrát komerčne predávať biosyntetický “ľudský” inzulín. 

Pacienti s DM-1 sú liečení s pomocou inzulínu, ktorý je pre nich životne dôležitý. Pri pacientoch s DM-2 sa najskôr začína s úpravou životného štýlu (diéta, viac pohybu, zákaz fajčenia) a ak zlyhá, začína sa s liečbou tabletkami či inzulínom. Tie môžu byť nasadené v niektorých prípadoch hneď po zistení diagnózy, záleží od konkrétneho prípadu. V každom prípade ale platí, že správny životný štýl je najvýznamnejšou podmienkou správnej liečby DM-2.

Ešte pomerne nedávno sa uvádzali tri hlavné faktory (tzv. triumvirát), ktoré sa podieľajú na vzniku hyperglykémie (vysoká hladina cukru v krvi): rezistencia voči inzulínu v svaloch a pečeni, poškodené vylučovanie inzulínu a zvýšená tvorba glukózy pečeňou. V roku 2008 rozšíril americký profesor Ralph DeFronzo počet týchto faktorov na osem (tzv. oktet). Správna liečba by mala byť nastavená tak, aby dokázala pokryť všetkých osem faktorov:

Základom zvládania cukrovky je úprava a zmena životného štýlu. IDF však odhaduje, že celosvetovo až 175 miliónov ľudí (takmer polovica zo všetkých ľudí s diabetom) nevie, že týmto ochorením trpí. Výskum už pritom potvrdil, že čím skôr sa s liečbou začne, tým väčšie sú šance na relatívne bezproblémový priebeh a kontrolu ochorenia. 

Lieky podávané na zníženie hladiny glukózy v krvi pôsobia niekoľkými spôsobmi, často sa rôzne typy liekov spolu kombinujú: podporujú vylučovanie inzulínu z pankreasu, zvyšujú citlivosť tkanív na inzulín alebo podporujú rozpad zložených cukrov pri trávení. Novinkou je liečba založená na účinku inkretínov, hormónov vylučovaných črevom pri príjme potravy. 

Lieky založené na účinku inkretínov 

Ide o prípravky, ktoré sa testujú a predpisujú pacientom v poslednom desaťročí, prvýkrát dostal liek tohto typu povolenie na uvedenie na trhu v roku 2006. 
Tieto lieky znižujú hladinu krvného cukru v závislosti od príjmu potravy tak, že blokujú kľúčový enzým (dipeptidyl peptidázu-4). Tento enzým štiepi (a teda znehodnocuje) inkretínové hormóny, látky vylučované črevom, ktoré stimulujú produkciu inzulínu pankreasom. Vo výsledku sa tým zvyšuje koncentrácia týchto hormónov v krvi a posilňuje sa ich účinok. Často sa používajú v kombinácii s inými liekmi, preferované sú aj pre málo nežiaducich účinkov (tými najčastejšie sú tremor, bolesť hlavy, závraty, nevoľnosť, hypoglykémia). 

Lieky podporujúce vylučovanie glukózy z tela

Najnovším prírastkom do skupiny liekov na diabetes druhého typu sú inhibítory SGLT-2 prenášača. Prvý z liekov dostal povolenie na uvedenie na trh iba tento rok a ide o prvý liek, ktorý svoje pôsobenie neviaže na inzulín, ale pôsobí skôr “mechanicky”. Prenášač SGLT-2 sa nachádza na začiatku obvodových kanálikov obličiek a jeho úlohou je zabezpečiť spätné vstrebávanie glukózy z primárneho moču pred jeho vylúčením z organizmu. Zablokovanie prenášača tak vedie k väčšiemu vylučovaniu glukózy do konečného moču a poklesu hladiny cukru v tele. Nežiaducim účinkom môžu byť zápaly močových ciest. 

Inzulín a jeho analógy

Inzulín je nevyhnutný pre liečbu diabetikov prvého typu a používa sa, v špecifických prípadoch, aj pri liečbe DM-2. Po zvieracích a ľudských inzulínoch už je dnes dostupných niekoľko nových generácií inzulínu a inzulínových analógov. Inzulínové analógy sa štruktúrou veľmi podobajú na ľudský inzulín, jeho molekuly sa líšia v usporiadaní niektorých aminokyselín. Analógy boli vyrobené tak, aby dokázali mať buď rýchly nástup účinku (a krátke pôsobenie), alebo dlhé pôsobenie. Pri ostatných typoch inzulínu (prandiálny, bazálny a kombinovaný) sa vývoj nových inzulínov sústreďuje na to, aby mali vyrovnaný a predĺžený účinok a čo najnižšie riziko hypoglykémie. 

Biofarmaceutické firmy dnes vyvíjajú asi 180 liekov, ktoré majú pomôcť liečiť diabetes prvého a druhého typu a s nimi súvisiace ochorenia. Potenciálne sľubné inovácie riešia:

• podporu tvorby buniek, ktoré produkujú inzulín: liečba stimuluje a zlepšuje regeneráciu buniek produkujúcich inzulín. Základom je ľudský peptid (zlúčenina viacerých aminokyselín), ktorý sa skladá z bioaktívnych častí génov zodpovedných za regeneráciu ostrovčekov v pankrease. Takýto liek by mohol pomôcť podporiť ostrovčeky, ktoré často nemusia “stíhať” produkovať dostatok inzulínu.  
• novú generáciu orálnej liečby: vyvíjaný liek pre DM-2 je súčasťou triedy DPP-4 inhibítorov, ale chemicky sa od nich líši. DPP-4 inhibítory stimulujú vytváranie inzulínu a produkujú menej glukózy. 
• liečbu podávanú iba raz týždenne: novinkou v tomto prípade nie je zloženie, ale dĺžka pôsobenia. Tento liek patrí do skupiny ľudských peptidov, ktoré znižujú hladinu glukózy v krvi, znižujú telesnú hmotnosť a navyše dokáže pôsobiť až sedem dní.
• podporu regulácie glukózy: ide o nový typ “dopravy” s oneskoreným uvoľňovaním, pri ktorom sa liečivá látka uvoľňuje priamo v žalúdku a črevách, teda tam, kde prirodzene prebieha regulácia glukózy. Iba malá časť sa dostane do krvného obehu.   
• zamedzenie bolestivého poškodenia nervov: poškodenie nervov je pri diabete bežné, postihne asi polovicu pacientov s týmto ochorením. Jeden z vyvíjaných liekov je navrhnutý tak, aby bránil aktivite enzýmov spôsobujúcich hromadenie sorbitolu (alkoholického cukru) vnútri bunky.
• prevenciu diabetického ochorenia obličiek: jeden z liekov dokázal ochrániť obličkové funkcie a spomaliť postupovanie ochorenia.

Okrem testovania konkrétnych liekov napreduje aj základný výskum pre liečbu diabetu. Ten by mohol v najbližších rokoch viesť ku klinickým skúšaniam a aj novým typom liečby. V súčasnosti výskum pracuje v niekoľkých oblastiach:

• objavenie hormónu u myší, ktorý dokáže stimulovať vytváranie buniek produkujúcich inzulín až tridsaťnásobnou rýchlosťou;
• “prerobenie” kmeňových buniek pacienta na bunky, ktoré produkujú inzulín: kmeňové bunky sa dokážu dobre prispôsobiť a príprava beta buniek z kmeňových buniek je jednou z nádejných možností v budúcnosti liečby diabetu 1. typu. Schopnosť jedného typu kmeňových buniek vytvoriť bunky produkujúce inzulín bola dokázaná na niekoľkých zvieracích modeloch a výsledok potláča nielen akútne stavy vyvolané ochorením, ale zlepšuje aj chronické komplikácie;
• vakcína proti diabetu prvého typu – “vypne” tie bunky imunitného systému človeka, ktoré nefungujú správne, útočia na pankreas a ničia beta bunky produkujúce inzulín. V jednom z testovaných prípadov šlo o “DNA vakcínu” obsahujúcu časti DNA, ktoré sú geneticky upravené tak, aby tlmili imunitnú odpoveď na inzulín a zachovali funkčné beta-bunky.

Samostatnou kategóriou, v ktorej sa prelínajú medicína, vývoj liekov a technológií, sú pomôcky pre tých pacientov, ktorí potrebujú inzulín. Viacero inštitúcií, firiem, dizajnérov či startupov pracuje na tom, aby bolo meranie hladiny glukózy v krvi aj podávanie inzulínu čo najmenej nepríjemné. Že ide o nevyhnutnosť potvrdili už v deväťdesiatych rokoch štúdie, podľa ktorých mali pacienti s DM-1 aj DM-2, ktorí si dokázali udržať stabilnú hladinu glukózy počas 24 hodín, menej komplikácií spojených s ich ochorením. 

V tom čase by to znamenalo návštevu lekára niekoľkokrát do dňa, čo by iba málokto časovo a finančne zvládol. Odvtedy sa vďaka technológiám situácia pre pacientov podstatne zlepšila. Dnes majú diabetici prvého typu k dispozícii podkožné senzory, ktoré dokážu niekoľko dní kontinuálne merať hladinu glukózy a podľa toho pacienti vedia, kedy potrebujú inzulín. Jednou z najnovších iniciatív, ktoré môžu priniesť použiteľné zariadenie o pár rokov, je vývoj “múdrych” meracích kontaktných šošoviek.

Zdroje:

1. Schroener Z., Uličiansky V.: Nové možnosti liečby diabetes mellitus 2. typu. Via practica. 2014. (online)

2. Hildebrand T., Kaťuchová J., Radoňak J.: Využitie mezenchymálnych kmeňových buniek v liečbe diabetes mellitus I. typu. Slovenská chirurgia. 2012. (online)

3. Diabetológia, obezitológia 2014. (online)

4. IDF Diabetes Atlas. (online)

5. WHO: Global Vaccine Action Plan 2011-2020. (online)

6. DeFronzo R.A.: From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Banting Lecture. (online)

7. Borecký et al.: OBEZITA VO VZŤAHU K EKONOMICKEJ NÁKLADOVOSTI – PILOTNÁ ŠTÚDIA ZO SLOVENSKA. Farmakoekonomika a lieková politika. 2007. (online)

8. Národný Diabetologický Program. (online)

9. NÁRODNÝ PROGRAM PREVENCIE OCHORENÍ SRDCA A CIEV. (online)

Neithercott T.: Top Tech on the Horizon 2014. Diabetes Forecast. 2014. (online)

10. Schroener Z., Uličiansky V.: Diagnostika DM a komplikácií, algoritmy. (online)

11. Pharma.org: Medicines in Development for Diabetes. (online)

Palumbo P.J.: The case for insulin treatment early in type 2 diabetes. Cleve Clin J Med. 2004. (online)